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冻干机在疫苗冻干生产中的影响因素

来源: 冻干机疫苗冻干  作者: 冻干机疫苗冻干  Time: 2021-06-14

冻干机在疫苗冻干生产中的影响因素

一、常见冻干疫苗
由于冻干机生产的冻干疫苗有着明显的优点,因此越来越多的疫苗采用冻干剂型。2020 年7 月2 日,正式颁布2020 年版《中华人民共和国药典》。在新版《中国药典(三部)》中,共记录有21 种冻干疫苗(含口服型和注射型),现将这些疫苗筛选出来并列于图表,以供读者参考。
冻干机冻干疫苗清单
图片:冻干机冻干疫苗清单(筛选)
 
二、影响冻干疫苗质量的因素
一般来说,影响疫苗质量的因素,主要是保护剂的选择和冻干机冻干参数的设计。
2.1 保护剂的选择
疫苗制品在整个冻干机冻干过程中存在的各种应力,包括冻结应力、低温应力、干燥应力等,这些应力在一定程度上会导致疫苗发生变性。为了减少疫苗在冻干过程中的损伤,需要在冻干前加入合适的保护剂,以尽可能地保护疫苗的稳定性和免疫原性。在疫苗中常见的保护剂,主要有糖、醇、氨基酸、聚合物、无机盐、蛋白质、表面活性剂等。这些保护剂在冷冻阶段发挥保护作用的为冷冻保护剂,而在干燥阶段发挥保护作用的为冻干保护剂。常见的各种保护剂如图所示。
冻干机冻干疫苗保护剂
图表:冻干机冻干疫苗常用保护剂
事实上,单独一种保护剂对疫苗的保护作用有限,为了使上述各类保护剂发挥其各自的作用,通常是采用两种以上的保护剂按照比例配制后使用。
对于不同的疫苗,其理化性质不同,因此所使用的保护剂配方也不同。筛选配方是疫苗研发中的重要一环,这通常需要进行大量的试验,从而获得复溶速率快,性能良好,质量稳定,成本较低的冻干疫苗配方。另外,配方里的固体含量会影响预冻以及干燥阶段。若固体含量小于2%,冻干结构的机械性能则会不稳定,由于缺少骨架支撑,产品外观可能会塌陷;并造成干燥过程中不能被粘在基质上的制品微粒,被逸出的水蒸气带到容器的塞子上,甚至会被带入冻干机真空室中造成污染。如果固体含量太多,不仅会影响配制时的溶解性及冻干后的复溶性,还会增加生产成本。因此,为获得均一稳定的冻干疫苗,需要将配方中的固体物质含量控制在合适范围内。
 
2.2 冻干机冻干参数的设计
2.2.1 预冻阶段的影响因素
预冻阶段十分重要,在冻结中形成的冰晶形态和大小不仅会影响后续的干燥速率,还会影响冻干疫苗的质量和复溶时间。影响预冻过程的因素主要有冻结方式、冻结速率、冻结温度、冻结时间以及是否退火等。对上述参数进行试验,可得到产品最佳的冻结速度、升华速度以及溶解速度。
2.2.1.1 冻结方式的影响
冻结方式可分为全域过冷结晶与定向结晶两类。不同的冻结方式会产生不同的冰晶形态和大小,亦会影响到制剂的干燥速率和冻干质量,所以运用好冻结方式显得尤为重要。全域过冷结晶是指全部溶液处于相近或相同的过冷温度下进行冻结的方式,按冻结速率的快慢可分为慢速冻结(每分钟降温1℃)和快速冻结(每分钟降温10~15℃)两种。在全域过冷结晶中,冰晶成核温度和冻结速率是重要的参数。定向结晶是指一小部分溶液在过冷状态下进行冻结的方式。通常,采取定向结晶方式冻结的药液其干燥速率比全域过冷结晶的快。但无论采取哪种冻结方式,药液必须确保部分或全部实现玻璃化冻结,以保证其药性。
2.2.1.2 冻结速率的影响
冻结速率的快慢对冻结出的晶粒大小和升华速率等均有直接的影响。慢速冻结的冰晶较大,产品外观粗糙,存在冻结浓缩现象;其内部蒸气逸出通道尺寸较大,故升华速率快,但解析速率慢。快速冻结的冰晶较小,且没有冻结浓缩现象,加水复原时溶解快;但是升华阻力较大,存在不完全冻结现象,故升华速率慢。
2.2.1.3 冻结温度的影响
冻结温度根据预冻方法及样品性质的不同而有所差异。一般来说,冻结温度与药液的共晶点有关,安全的冻结温度应低于其共晶点10℃左右。若冻结温度太低,则会浪费能源。
2.2.1.4 冻结时间的影响
设置一个恰当的冻结时间可以保证药液在干燥之前被冻牢,以免因为冻干机抽真空而发生喷瓶。冻结时间根据板层面积、样品数量、传热介质的性质而定,一般在1~3h 内完全冻结。
2.2.1.5 退火的影响
退火是把冻结疫苗升温接近其共熔点并保温一段时间,然后再降温到冻结温度的处理过程。在升华前增加退火工艺的原因主要是:①由于退火温度高于冻结样品的玻璃化转变温度Tg',这会促进溶液中的结晶成分与浓缩液中未冻结的水结晶完全,从而强化结晶;②提高非晶相的zui大冻结浓缩液的玻璃化转变温度Tg',从而提高稳定性;③退火过程中的相行为与重结晶,可以降低因成核温度差异所导致的冰晶尺寸差异,调整冰晶形态以及大小分布,提高干燥效率。为了实现退火工艺的目的,在操作中须注意加热速率,退火温度和退火时间等工艺参数。由于目前对冻干机冻干中的退火机理的认识尚处于起步阶段,因此退火工艺参数的选取缺乏有效的依据。
2.2.2 升华干燥阶段的影响因素
升华干燥是整个冻干过程中耗时zui长的步骤,同时也是zui复杂的步骤。其冻干机工艺受到温度、压力以及产品本身性质等参数的影响。升华干燥的理想状态是在保证疫苗质量的前提下,尽可能地提高升华速率,缩短升华时间,降低能耗。
2.2.2.1 升华温度的影响
升华温度既不能超过已干层的崩解温度,也不能超过冻结层的共熔点温度。升华温度如果远低于共熔点温度,则升华速率会明显降低,升华时间会显著延长;如果高于共熔点温度,则物料会发生熔化,干燥后的物料可能发生溶解困难,颜色加深等现象。因此升华阶段物料的温度要尽量接近但又不超过共熔点温度;越接近共熔点,升华速率越快。在升华干燥阶段,冻干机冻干箱的搁板是物料热量的来源,主要靠下搁板的热传导和上搁板的热辐射两种方式提供热量。因此搁板温度应控制在合理的范围内,一般根据升华温度、冻干箱内的压强以及冷阱温度三个因素来确定。
2.2.2.2 箱内压强的影响
箱内压强过高时,药品吸收的热量会增加,药品自身温度会上升,当温度高于共熔点温度时,药品会熔化导致冻干失败;箱内压强过低时,不利于传热,药品升华速率反而会降低,亦会增加生产成本。一般来说,箱内压强控制在10~30 Pa时,不仅有利于热量的传递,还有助于升华的进行。
2.2.2.3 冷阱温度的影响
冷冻干燥中制品和冻干机冷阱间的温差是水升华的驱动力,升华出的水分通过冷阱来捕集。由于药品温度受共熔点温度等因素的限制,因此应尽可能降低冷阱温度。一般来说,升华干燥过程中冷阱温度至少应低于物料温度20℃。
2.2.2.4 升华速率的设计
升华速率直接影响冻干工艺的时间,其大小取决于提供给升华界面热量以及从升华界面通过干燥层逸出水蒸气的快慢。升华干燥过程中,若真空度不够或供热不足可能导致成品水分升华不完全,含水量偏高。过快的升华速度可能破坏已冻干层的结构;严重的会造成喷瓶,导致冻干失败。冷冻干燥的zui终目的是获得均一合格的产品,因此升华速度的控制必须以此为标准。升华干燥的理想状态是在保证药品质量的前提下,尽可能地提高升华速率。提高升华速率的措施有:改变干燥室的压力;尽可能提高升华温度;减小已干层的厚度;提高已干层的导热性;降低冷阱温度等。一般来说,性能良好的冻干机的升华时间较短。
2.2.3 解析干燥阶段的影响因素
解析干燥阶段常见的控制参数是物料温度、箱内压强、冷阱温度以及干燥时间。该阶段要除去产品内结合水,因此搁板需要提供足够的热量以克服水的结合力,将产品升温到其zui高许可温度并维持几小时直到冻干结束。物料的zui高许可温度视物料的品种而定,一般控制在20~40℃。若物料温度超过其极限值,疫苗中的有效成分会变质,疫苗的免疫效果会降低。为了使结合水顺利除去,冻干机冻干箱内应维持高真空,以使物料内外形成较大的蒸汽压从而提高传质效率。此外,在解析干燥过程中应尽可能的降低冷阱温度。升华干燥所需的时间由制品的水分残留量决定,对于含有热敏性成分的疫苗,为防止其中的成分变性或失去活性,高温时间不宜过长。
 
综上可知,冻干机冻干操作中每个阶段的参数设计都直接关系着冻干疫苗的质量,且不同的疫苗产品也有不同的冻结和干燥特性,因此应在上述设计原理的基础上,进一步开展个体研究,优化冻干机冻干曲线,提高干燥速率,降低能耗。
冻干机
以上资料来自技术论文,仅供学习参考。
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